Cela dépend de la personne qui demande et du cadre.
Je dirais que l'idéal serait que cette question soit posée par quelqu'un avec qui vous avez partagé une sorte d'expérience (un collègue de travail, un ami proche, etc.). S'il s'agit d'une personne choisie au hasard, je pense que la question est un peu gênante, la raison étant que “Quoi de neuf ?” est une invitation à proposer un accroche-conversation. Si je ne sais pas qui vous êtes, alors il n'y a pas vraiment de terrain d'entente et cela me met dans une position délicate. Si je suis sociable, alors ce n'est pas grave, mais la personne qui demande “Quoi de neuf ?” ne le sait pas.
J'irais même plus loin et dirais que si vous n'avez pas une relation occasionnelle et plaisante avec cette personne, alors elle ne devrait pas vous demander ça. Bien sûr, ce ne serait pas impoli, mais il y aurait beaucoup d'autres façons de reconnaître la personne/l'établissement sans la mettre en cause. Une réponse appropriée dans ce cas : “Pas grand-chose” avec politesse et neutralité dans l'expression.
Une exception à cette règle est si vous êtes dans une pièce où se trouvent des personnes que vous ne connaissez pas et que vous venez d'être présenté par quelqu'un que vous connaissez. Dans ce cas, le “Quoi de neuf ?” est un moyen de briser la glace pour vous permettre de rencontrer et de saluer les autres, non pas pour être étendu à une quelconque conversation, mais pour aller jusqu'à reconnaître chaque personne. Cette formule ne doit être utilisée que dans un cadre décontracté, et on la voit généralement dans un groupe de gars qui traînent ensemble. Dans ce cas, il s'agit plutôt de répondre avec confiance et enthousiasme puisque vous donnez une première impression.
D'autre part (utilisé en tête à tête), demander “Quoi de neuf” à un ami devrait impliquer une sorte de réponse désinvolte qui rappelle en quelque sorte un moment ou une expérience partagée à laquelle vous pouvez tous deux vous identifier et qui est unique à vos expériences communes.
Par exemple : Mon copain et moi nous retrouvons périodiquement pour un “happy hour” dans le même bar le vendredi. Quand il m'envoie un SMS “Quoi de neuf ?” à 15 heures, je sais exactement de quoi il parle. Un autre exemple serait si je n'ai pas vu un ami que je n'ai pas vu depuis un moment, mais qui a un grand sens de l'humour. Dans ce cas, je lui répondrais par une sorte de réponse impromptue qui le fera rire et qui mettra le reste de la conversation sur le bon pied.